INFORMACIÓN PARA LA PRESCRIPCIÓN
Página 1/4 ..... [1 - 2 - 3 - 4]
CIMZIA
CERTOLIZUMAB PEGOL
Solución Inyectable subcutáneaIndustria Belga
Venta bajo receta
Cada jeringa prellenada contiene:
Certolizumab Pegol...........................................................................200 mg
Excipientes:
Acetato de sodio, 1,36 mg; Cloruro de sodio 7,31 mg; Agua para Inyección USP c.s.p. 1 ml
ACCION TERAPEUTICA:
CIMZIA (certolizumab pegol) es un bloqueante del factor de necrosis tumoral (TNF).CIMZIA es un fragmento Fab' de un anticuerpo humanizado recombinante, con especificidad contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) humano, conjugado con un polietilenglicol de aproximadamente 40kDa (PEG2MAL40K). El fragmento Fab' se fabrica en E. coli y posteriormente se somete a purificación y conjugación con PEG2MAL40K, para generar certolizumab pegol. El fragmento Fab' se compone de una cadena liviana con 214 aminoácidos y una cadena pesada con 229 aminoácidos. El peso molecular de certolizumab pegol es de aproximadamente 91 kilodalton (kD).
CIMZIA se suministra como solución estéril en una jeringa de vidrio de 1 mL prellenada de uso único para inyección subcutánea.
CIMZIA es una solución transparente a opalescente que es incolora a amarilla y esencialmente libre de partículas. No contiene conservantes.
Código ATC: L04AB05
INDICACIONES:
Enfermedad de Crohn
CIMZIA está indicado para la reducción de los signos y síntomas de la enfermedad de Crohn y para el mantenimiento de la respuesta clínica en pacientes adultos con enfermedad activa, moderada a severa, quienes han tenido una respuesta inadecuada con la terapia convencional.Artritis Reumatoidea
CIMZIA está indicado para el tratamiento de adultos con artritis reumatoidea (AR) activa, moderada a severa.PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
Propiedades farmacodinámicasMecanismo de Acción
Certolizumab pegol se une al TNFa humano con un KD de 90pM. TNFa es una citocina proinflamatoria clave con una función central en los procesos inflamatorios.
Certolizumab pegol neutraliza selectivamente al TNFa. (IC90 de 4 ng/mL para la inhibición del TNFa humano en el ensayo in vitro de citotoxicidad L929 de fibrosarcoma murino) pero no neutraliza la linfotoxina (TNFβ). Certolizumab pegol presenta una pobre reacción cruzada con el TNF de roedores y conejos, por lo tanto se evaluó la eficacia in vivo usando modelos animales en los cuales el TNFa humano fue la molécula fisiológicamente activa.
Se demostró que certolizumab pegol neutraliza el TNFa humano asociado a la membrana y es soluble en una forma dependiente de la dosis. La incubación de monocitos con certolizumab pegol resultó en una inhibición dependiente de la dosis de TNFa inducido por LPS y la producción de IL-1β en monocitos humanos.
Certolizumab pegol no contiene una región cristalizable del fragmento (Fc), que normalmente está presente en un anticuerpo completo, y por lo tanto no fija complemento o causa citotoxicidad mediada por la célula dependiente del anticuerpo in vitro. No induce la apoptosis in vitro en monocitos o linfocitos obtenidos de sangre periférica humana, ni tampoco la degranulación de neutrófilos.
Se llevó a cabo un estudio de reactividad del tejido ex vivo para evaluar la potencial reactividad cruzada de certolizumab pegol con criosecciones de tejidos humanos normales. Certolizumab pegol no mostró reactividad con un panel estándar designado de los tejidos humanos normales.
Farmacodinamia
Las actividades biológicas atribuidas al TNFa incluyen la regulación de las moléculas de adhesión celular y quimiocinas, la regulación de las moléculas clase I y clase II del complejo de histocompatibilidad (MHC) principal, y la activación directa leucocitaria. TNFa estimula la producción de mediadores inflamatorios en cascada, incluyendo interleucina-l, prostaglandinas, factor de activación de plaquetas y óxido nítrico. Los niveles elevados de TNFa han estado implicados en la patología de la enfermedad de Crohn y en la artritis reumatoidea. Certolizumab pegol se una al TNFa, inhibiendo su función como un mediador principal de la inflamación. TNFa se expresa en la pared del intestino en áreas comprometidas por la enfermedad de Crohn y las concentraciones fecales de TNFa en pacientes con enfermedad de Crohn han demostrado reflejar la severidad clínica de la enfermedad. Después del tratamiento con certolizumab pegol, los pacientes con enfermedad de Crohn demostraron una disminución de los niveles de proteína C reactiva (CRP). Se hallaron niveles en aumento de TNFa en el fluido sinovial de los pacientes con artritis reumatoidea y desempeñan un rol importante en la destrucción articular que es un signo característico de esta enfermedad.Farmacocinética
AbsorciónUn total de 126 sujetos sanos recibieron dosis de hasta 800 mg de certolizumab pegol de manera subcutánea (sc) y hasta 10 mg/kg de forma intravenosa (IV) en cuatro estudios farmacocinéticos. Los datos de estos estudios demuestran que las dosis únicas intravenosas y subcutáneas de certolizumab pegol tienen concentraciones plasmáticas predecibles relacionadas con la dosis con un relación lineal entre la dosis administrada y la concentración plasmática máxima (Cmax) y el Área Bajo la Curva (AVC) de la concentración plasmática versus tiempo de certolizumab pegol. Una Cmax media de aproximadamente 43 a 49 mcg/mL ocurrió en la Semana 5 durante el período de dosis de ataque inicial usando el régimen de dosis recomendado para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoidea (400 mg sc en las Semanas 0, 2 y 4 seguido por 200 mg semana por medio).
Las concentraciones plasmáticas de certolizumab pegol fueron ampliamente proporcionales a la dosis y la farmacocinética observada en pacientes con artritis y enfermedad de Crohn fueron consistentes con las observadas en sujetos sanos.
Después de la administración subcutánea, las concentraciones plasmáticas pico de certolizumab pegol se alcanzaron entre 54 y 171 horas posterior a la inyección. Certolizumab pegol tiene una biodisponibilidad (F) de aproximadamente el 80% (que oscila entre 76% a 88%) después de la administración subcutánea comparado con la administración intravenosa.
Distribución
El volumen de distribución en estado estable (Vss) fue estimado como en 6 a 8 L en los análisis de farmacocinética de la población para pacientes con enfermedad de Crohn y pacientes con artritis reumatoidea.
Metabolismo
No se ha estudiado el metabolismo de certolizumab pegol en sujetos humanos. Los datos en animales indican que una vez eliminado del fragmento Fab’ la fracción PEG se excreta principalmente en la orina sin metabolismo adicional.Eliminación
La PEGilación, la unión covalente de los polímeros PEG a los péptidos, demora el metabolismo y la eliminación de estas entidades de la circulación a través de una variedad de mecanismos, incluyendo disminución del clearance renal, proteolisis e inmunogenecidad. En consecuencia, certolizumab pegol es un fragmento Fab’ de anticuerpo conjugado con PEG para aumentar la semivida de eliminación plasmática terminal (t1/2) del Fab'. La semivida de la fase de eliminación terminal (t1/2) fue de aproximadamente 14 días para todas las dosis analizadas. El clearance después de la administración IV a sujetos sanos osciló de 9,21 mL/h a 14,38 mL/h. El clearance después de la dosificación sc fue estimado en 17 mL/h en los análisis de PK de la población con enfermedad de Crohn con una variabilidad intersujeto de 38% (CV) y una variabilidad interocasión del 16%. De igual manera, el clearance después de la dosificación sc fue estimado como 21,0 mL/h en los análisis de PK de la población con RA con una variabilidad intersujeto del 30,8% (%CV) y una variabilidad interocasión del 22,0%. No se ha estudiado la vía de eliminación de certolizumab pegol en sujetos humanos. Los estudios en animales indican que la vía principal de eliminación del componente PEG es a través de la excreción urinaria.
Poblaciones especiales
Los análisis farmacocinéticos de la población se realizaron sobre los datos de pacientes con artritis reumatoidea y pacientes con enfermedad de Crohn, para evaluar el efecto de la edad, la raza, el género, el uso de metotrexato, la medicación concomitante, el clearance de creatinina y la presencia de anticuerpos contra certolizumab sobre la farmacocinética de certolizumab pegol.
Solo el peso corporal y la presencia de anticuerpos contra certolizumab afectaron significativamente la farmacocinética de certolizumab pegol. La exposición farmacocinética estuvo inversamente relacionada con el peso corporal pero el análisis farmacodinámico de la respuesta a la exposición mostró que no debería esperarse un beneficio terapéutico adicional de un régimen de dosis ajustada por el peso.
La presencia de anticuerpos contra certolizumab se asoció con un incremento de 3,6 veces
en el clearance.
Edad: La farmacocinética de certolizumab pegol no fue diferente en pacientes de edad avanzada comparada con adultos jóvenes.
Género: La farmacocinética de certolizumab pegol fue similar en sujetos hombres y mujeres.
Deterioro renal: Se realizaron estudios clínicos específicos para evaluar el efecto del deterioro renal sobre la farmacocinética de CIMZIA. Se espera que la farmacocinética de la fracción del PEG (polietilenglicol) de certolizumab pegol sea dependiente de la dosis sobre la función renal pero no ha sido evaluado en el deterioro renal. Hay datos insuficientes para proporcionar una recomendación de dosificación en el deterioro renal moderado y severo.
Raza: Un estudio clínico específico no mostró diferencia en la farmacocinética entre los sujetos caucásicos y japoneses.
Estudios de Interacción Medicamentosa
La farmacocinética de metotrexato no está alterada por la administración concomitante con CIMZIA en pacientes con artritis reumatoidea. No se estudió el efecto del metotrexato sobre la farmacocinética de CIMZIA. Sin embargo, los pacientes tratados con metotrexato tienen una incidencia inferior de anticuerpos para CIMZIA. Por lo tanto, existe una mayor probabilidad de que los niveles plasmáticos terapéuticos se mantengan cuando CIMZIA se administra con metotrexato en pacientes con artritis reumatoidea.
No se han realizado estudios de interacción medicamentosa formales con CIMZIA con respecto a la administración concomitante con corticosteroides, drogas antiinflamatorias no esteroides, analgésicos o inmunosupresores.
Los estudios fundamentales de seguridad no-clínica se llevaron a cabo en mono cinomolgus. En ratas y monos, la histopatología reveló vacuolación celular, presente principalmente en los macrófagos, en un número de órganos (nodos linfáticos, sitios de la inyección, bazo, glándulas adrenales, útero, cérvix, plexo coroide del cerebro y en las células epiteliales del plexo coroide). Es probable a que este hallazgo fue causado por la entrada a las células de la fracción PEG. Estos hallazgos fueron parcialmente reversibles después de períodos de recuperación de 13 y 26 semanas. Se observó la prolongación del TTPA y del TP en algunos estudios, sin embargo, este hallazgo no se tradujo en eventos de sangrado anormal en los animales.
No se han realizado estudios en animales a largo plazo con CIMZIA para evaluar su potencial carcinogénico. Certolizumab pegol no resultó genotóxico en la prueba de Ames, el ensayo de aberración cromosómica de linfocitos de sangre periférica humana o el ensayo de micronúcleo de médula ósea del ratón.
Ya que el certolizumab pegol no presenta una reacción cruzada con el TNFα de ratón o rata, los estudios de reproducción se realizaron en ratas utilizando un fragmento Fab anti-murina TNFα pegilado (cTN3 PF), similar al certolizumab pegol. El cTN3 PF no tuvo efectos sobre la fertilidad y el desempeño reproductivo general de las ratas hembra y macho a dosis intravenosas de hasta 100 mg/kg, administrada dos veces a la semana.
Los resultados para el Estudio CD1 se presentan en la Tabla 1. En la Semana 6, la proporción de respondedores clínicos fue mayor con una relevancia estadística para los pacientes tratados con CIMZIA comparado con los controles. La diferencia en los índices de remisión clínica no fue estadísticamente significativa en la Semana 6. La diferencia en la proporción de pacientes que tuvieron una respuesta clínica tanto en la Semana 6 como en la 26 también fue estadísticamente significativa, demostrando el mantenimiento de la respuesta clínica.
Tabla 1 Estudio CD1-Respuesta Clínica y Remisión, Población General del Estudio
Los resultados para la respuesta clínica y la remisión se muestran en la Tabla 2. En la Semana 26, una proporción mayor estadísticamente significativa de los respondedores de la Semana 6 tuvo una respuesta clínica y una remisión clínica en el grupo tratado con CIMZIA comparado con el grupo tratado con placebo.
Tabla 2 Estudio CD2 – Respuesta Clínica y Remisión Clínica
El uso en la admisión de inmunosupresores o corticosteroides no tuvo impacto sobre la respuesta clínica a CIMZIA.
El Estudio RA-I y el Estudio RA-II evaluaron a los pacientes que habían recibido MTX durante al menos 6 meses antes de la medicación del estudio, pero tuvieron una respuesta incompleta al MTX solo. Los pacientes fueron tratados con una dosis de ataque de 400 mg en las Semanas 0, 2 y 4 (para ambos grupos de tratamiento) o placebo seguido por ya sea 200 mg o 400 mg de CIMZIA o placebo semana por medio, en
Edad: La farmacocinética de certolizumab pegol no fue diferente en pacientes de edad avanzada comparada con adultos jóvenes.
Género: La farmacocinética de certolizumab pegol fue similar en sujetos hombres y mujeres.
Deterioro renal: Se realizaron estudios clínicos específicos para evaluar el efecto del deterioro renal sobre la farmacocinética de CIMZIA. Se espera que la farmacocinética de la fracción del PEG (polietilenglicol) de certolizumab pegol sea dependiente de la dosis sobre la función renal pero no ha sido evaluado en el deterioro renal. Hay datos insuficientes para proporcionar una recomendación de dosificación en el deterioro renal moderado y severo.
Raza: Un estudio clínico específico no mostró diferencia en la farmacocinética entre los sujetos caucásicos y japoneses.
Estudios de Interacción Medicamentosa
La farmacocinética de metotrexato no está alterada por la administración concomitante con CIMZIA en pacientes con artritis reumatoidea. No se estudió el efecto del metotrexato sobre la farmacocinética de CIMZIA. Sin embargo, los pacientes tratados con metotrexato tienen una incidencia inferior de anticuerpos para CIMZIA. Por lo tanto, existe una mayor probabilidad de que los niveles plasmáticos terapéuticos se mantengan cuando CIMZIA se administra con metotrexato en pacientes con artritis reumatoidea.
No se han realizado estudios de interacción medicamentosa formales con CIMZIA con respecto a la administración concomitante con corticosteroides, drogas antiinflamatorias no esteroides, analgésicos o inmunosupresores.
TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA
Carcinogénesis, Mutagénesis y FertilidadLos estudios fundamentales de seguridad no-clínica se llevaron a cabo en mono cinomolgus. En ratas y monos, la histopatología reveló vacuolación celular, presente principalmente en los macrófagos, en un número de órganos (nodos linfáticos, sitios de la inyección, bazo, glándulas adrenales, útero, cérvix, plexo coroide del cerebro y en las células epiteliales del plexo coroide). Es probable a que este hallazgo fue causado por la entrada a las células de la fracción PEG. Estos hallazgos fueron parcialmente reversibles después de períodos de recuperación de 13 y 26 semanas. Se observó la prolongación del TTPA y del TP en algunos estudios, sin embargo, este hallazgo no se tradujo en eventos de sangrado anormal en los animales.
No se han realizado estudios en animales a largo plazo con CIMZIA para evaluar su potencial carcinogénico. Certolizumab pegol no resultó genotóxico en la prueba de Ames, el ensayo de aberración cromosómica de linfocitos de sangre periférica humana o el ensayo de micronúcleo de médula ósea del ratón.
Ya que el certolizumab pegol no presenta una reacción cruzada con el TNFα de ratón o rata, los estudios de reproducción se realizaron en ratas utilizando un fragmento Fab anti-murina TNFα pegilado (cTN3 PF), similar al certolizumab pegol. El cTN3 PF no tuvo efectos sobre la fertilidad y el desempeño reproductivo general de las ratas hembra y macho a dosis intravenosas de hasta 100 mg/kg, administrada dos veces a la semana.
ESTUDIOS CLÍNICOS
Enfermedad de Crohn
La eficacia y la seguridad de CIMZIA fueron evaluadas en dos estudios a doble ciego, randomizados y con control de placebo en pacientes de 18 años o más con enfermedad de Crohn activa de moderada a severa, según lo definido por un Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI1) de 220 a 450 puntos, inclusive. CIMZIA se administró de orma subcutánea con dosis de 400 mg en ambos estudios. Se permitieron los medicamentos concomitantes estables para la enfermedad de Crohn.Estudio CD1
El estudio CD1 fue un estudio randomizado con control de placebo realizado en 662 pacientes con enfermedad de Crohn activa. Se administró CIMZIA o placebo en las Semanas 0, 2 y 4 y luego cada cuatro semanas hasta la Semana 24. Se realizaron evaluaciones en las Semanas 6 y 26. La respuesta clínica se definió como al menos una reducción de 100 puntos en la puntuación de CDAI en comparación con la admisión y la remisión clínica se definió como una puntuación de CDAI absoluta de 150 puntos o inferior.Los resultados para el Estudio CD1 se presentan en la Tabla 1. En la Semana 6, la proporción de respondedores clínicos fue mayor con una relevancia estadística para los pacientes tratados con CIMZIA comparado con los controles. La diferencia en los índices de remisión clínica no fue estadísticamente significativa en la Semana 6. La diferencia en la proporción de pacientes que tuvieron una respuesta clínica tanto en la Semana 6 como en la 26 también fue estadísticamente significativa, demostrando el mantenimiento de la respuesta clínica.
Tabla 1 Estudio CD1-Respuesta Clínica y Remisión, Población General del Estudio
| Intervalo de tiempo | % de Respuesta o Remisión (IC del 95%) |
|
| CIMZIA 400 mg (N=331) |
Placebo (N=328) |
|
| Semana 6 | ||
| Respuesta Clínica | 27% (22%, 32%) | 35% (30%, 40%) |
| Remisión Clínica | 17% (13%, 22%) | 22% (17%, 26%) |
| Semana 26 | ||
| Respuesta Clínica | 27% (22%, 31%) | 37% (32%, 42%) |
| Remisión Clínica | 18% (14%, 22%) | 29% (25%, 34%) |
| Semana 6 y 26 | ||
| Respuesta Clínica | 16% (12%, 20%) | 23% (18%, 28%) |
| Remisión Clínica | 10% (7%, 13%) | 14% (11%, 18%) |
|
* valor p <0,05 análisis de regresión logística # La respuesta clínica está definida como una disminución en CDAI de al menos 100 puntos, y la remisión clínica está definida como CDAI ≤ 150 puntos |
||
Estudio CD2
El Estudio CD2 fue un estudio randomizado, de retiro del tratamiento en pacientes con enfermedad de Crohn activa. Todos los pacientes que ingresaron en el estudio fueron dosificados inicialmente con 400 mg de CIMZIA en las Semanas 0, 2 y 4 y luego evaluados por la respuesta clínica en la Semana 6 (según lo definido por al menos una reducción de 100 puntos en la puntuación CDAI). En la Semana 6, se randomizó a un grupo de 428 a respondedores, para recibir tanto 400 mg de CIMZIA o placebo, cada cuatro semanas comenzando en la Semana 8, como terapia de mantenimiento hasta la Semana 24. Los no respondedores en la Semana 6 fueron retirados del estudio. La evaluación final se basó en la puntuación CDAI en la Semana 26. Los pacientes que se retiraron o que recibieron terapia de rescate se consideraron sin respuesta clínica. Tres respondedores randomizados no recibieron las inyecciones del estudio y fueron excluidos del análisis ITT.Los resultados para la respuesta clínica y la remisión se muestran en la Tabla 2. En la Semana 26, una proporción mayor estadísticamente significativa de los respondedores de la Semana 6 tuvo una respuesta clínica y una remisión clínica en el grupo tratado con CIMZIA comparado con el grupo tratado con placebo.
Tabla 2 Estudio CD2 – Respuesta Clínica y Remisión Clínica
| % de Respuesta o Remisión (IC del 95%) |
||
| CIMZIA 400 mg x3 + Placebo N=210 |
CIMZIA 400 mg N=215 |
|
| Semana 26 | ||
| Respuesta Clínica | 36% (30%, 43%) | 63% (56%, 69%) |
| Remisión Clínica | 29% (22%, 35%) | 48% (41%, 55%) |
|
* p<0,05 # La respuesta clínica se define como una disminución en CDAI de al menos 100 puntos, y la remisión clínica se define como CDAI ≤ 150 puntos |
||
El uso en la admisión de inmunosupresores o corticosteroides no tuvo impacto sobre la respuesta clínica a CIMZIA.
Artritis reumatoidea
Se evaluaron la eficacia y la seguridad de CIMZIA en cuatro estudios randomizados, con control de placebo, a doble ciego (RA-I, RA-II, RA-III y RA-IV) en pacientes ≥ 18 años de edad con artritis reumatoidea activa de moderada a severa diagnosticada de acuerdo con los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR). Los pacientes tuvieron ≥ 9 articulaciones inflamadas y sensibles y tuvieron una RA activa al menos 6 meses antes de la admisión. CIMZIA se administró de manera subcutánea en combinación con MTX con dosis estables de al menos 10 mg por semana en los Estudios RA-I, RA-II y RA-III. CIMZIA se administró como monoterapia en el Estudio RA-IV.El Estudio RA-I y el Estudio RA-II evaluaron a los pacientes que habían recibido MTX durante al menos 6 meses antes de la medicación del estudio, pero tuvieron una respuesta incompleta al MTX solo. Los pacientes fueron tratados con una dosis de ataque de 400 mg en las Semanas 0, 2 y 4 (para ambos grupos de tratamiento) o placebo seguido por ya sea 200 mg o 400 mg de CIMZIA o placebo semana por medio, en