INFORMACIÓN PARA LA PRESCRIPCIÓN
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Otras Reacciones Adversas
Otras reacciones adversas infrecuentes (que ocurrieron en menos del 3% de los pacientes con RA) fueron similares a las observadas en los pacientes con enfermedad de Crohn.Infecciones
La incidencia de las infecciones en estudios controlados en enfermedad de Crohn fue del 38% para los pacientes tratados con CIMZIA y del 30% para pacientes tratados con placebo. Estas infecciones consistieron principalmente en infecciones respiratorias de las vías superiores (20% para CIMZIA, 13% para placebo). La incidencia de infecciones serias durante los estudios clínicos controlados fue del 3% por paciente-año para los pacientes tratados con CIMZIA y del 1% para los pacientes tratados con placebo. Las infecciones serias observadas incluyeron infecciones bacterianas y virales, neumonía y pielonefritis.La incidencia de nuevos casos de infecciones en estudios clínicos controlados en artritis reumatoidea fue 0,91 por paciente-año para todos los pacientes tratados con CIMZIA y 0,72 por paciente-año para los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron principalmente en cuadros respiratorios de las vías superiores e inferiores, infecciones por herpes e infecciones del tracto urinario. En estudios controlados en artritis reumatoidea, hubo nuevos casos de reacciones adversas por infección seria en grupos de tratamiento con CIMZIA, comparado con los grupos tratados con placebo (0,06 paciente-año para todas las dosis de CIMZIA vs. 0,02 por paciente-año para placebo). Los índices de infecciones serias en el grupo de dosis de 200 mg semana por medio fueron 0,06 por paciente-año y en el grupo de dosis de 400 mg cada 4 semanas fueron 0,04 por paciente-año. Las infecciones serias incluyeron tuberculosis, neumonía, celulitis y pielonefritis. En el grupo placebo, no ocurrieron infecciones serias en más de un sujeto. No hay evidencia de aumento del riesgo de las infecciones con la exposición continua en el tiempo [ver Advertencias y Precauciones].
Tuberculosis e Infecciones Oportunistas
En estudios clínicos globales finalizados y en curso en todas las indicaciones que incluyen 5118 pacientes tratados con CIMZIA, el índice general de tubercuIosis es aproximadamente 0,61 por 100 paciente-años en todas las indicaciones.La mayoría de los casos ocurrieron en países con altos índices endémicos de TB. No se han informados casos de TB (0/980) en los EE. UU. o Canadá en todas las indicaciones. Los informes incluyen casos de TB miliar, linfática, peritoneal, así como pulmonar. El tiempo promedio hasta la aparición de TB para todos los pacientes expuestos a CIMZIA entre todas las indicaciones fue de 345 días. En los estudios con CIMZIA en RA, hubo 36 casos de TB entre los 2367 pacientes expuestos, incluyendo algunos casos fatales. También se han informado raros casos de infecciones oportunistas en estos ensayos clínicos. [ver Advertencias y Precauciones].
Neoplasias
En estudios clínicos de CIMZIA, el índice general de incidencia de neoplasias fue similar para los pacientes tratados con CIMZIA y los pacientes de control. Para algunos de los bloqueantes de TNF, se han observado más casos de neoplasias entre los pacientes que recibieron bloqueantes de TNF en comparación con los pacientes de control. [ver Advertencias y Precauciones].Insuficiencia Cardíaca
En estudios de artritis reumatoidea con control de placebo y abiertos, se han informado casos de nueva aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca para los pacientes tratados con CIMZIA. La mayoría de estos casos fueron leves a moderados durante el primer año de exposición. [ver Advertencias y Precauciones].Autoanticuerpos
En estudios clínicos en la enfermedad de Crohn, el 4% de los pacientes tratados con CIMZIA y el 2% de los pacientes tratados con placebo que tuvo títulos de ANA (anticuerpos antinucleares) negativos en el inicio y desarrollaron títulos positivos durante los estudios. Uno de los 1564 pacientes con enfermedad de Crohn tratados con CIMZIA desarrolló síntomas de un síndrome tipo lupus.En ensayos clínicos de bloqueantes de TNF, incluyendo CIMZIA, en pacientes con RA, algunos pacientes desarrollaron ANA. Cuatro pacientes de los 2367 pacientes tratados con CIMZIA en estudios clínicos de RA desarrollaron signos clínicos que sugieren síndrome tipo lupus. Se desconoce el impacto del tratamiento a largo plazo con CIMZIA sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes [ver Advertencias y Precauciones].
Inmunogenicidad Los pacientes fueron analizados en múltiples intervalos de tiempo por anticuerpos para certolizumab pegol durante los Estudios CD1 y CD2. El porcentaje general de pacientes con anticuerpos positivos fue del 8% en pacientes continuamente expuestos a CIMZIA, aproximadamente el 6% fueron neutralizadores in vitro. No se observó correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos con los eventos adversos o la eficacia. Los pacientes tratados con inmunosupresores concomitantes tuvieron un índice más bajo de desarrollo de anticuerpos que pacientes que no tomaron inmunosupresores en el inicio (3% y 11%, respectivamente). Los siguientes eventos adversos fueron informados en pacientes con enfermedad de Crohn que tuvieron anticuerpos positivos (N = 100) con una incidencia de al menos el 3% superior comparado con pacientes con anticuerpos negativos (N = 1242): dolor abdominal, artralgia, edema periférico, eritema nudoso, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección, dolor en las extremidades e infección respiratoria de las vías superiores.
El porcentaje general de pacientes con anticuerpos para certolizumab pegol detectables en al menos una ocasión fue del 7% (105 de 1509) en ensayos con control de placebo en artritis reumatoidea. Aproximadamente un tercio (3%, 39 de 1509) de estos pacientes tuvo anticuerpos con actividad neutralizante in vitro. Los pacientes tratados con inmunosupresores concomitantes (MTX) tuvieron un índice menor de desarrollo de anticuerpos que los pacientes que no tomaron inmunosupresores en el inicio. Los pacientes tratados con terapia con inmunosupresores concomitantes (MTX) en RA-I, RA-II, RA-III tuvieron un índice menor de formación de anticuerpos neutralizantes general que los pacientes tratados con monoterapia con CIMZIA en RA-IV (2% vs. 8%). Tanto la dosis de ataque de 400 mg semana por medio en las Semanas 0, 2 y 4 y el uso concomitante de MTX estuvieron asociadas con la reducción de inmunogenicidad.
La formación de anticuerpos se asoció con una disminución en las concentraciones plasmáticas de la droga y con una reducción de la eficacia. En pacientes que recibieron la dosificación recomendada de 200 mg de CIMZIA semana por medio con MTX concomitante, la respuesta ACR20 fue inferior en pacientes con anticuerpos positivos que entre pacientes con anticuerpos negativos (Estudio RA-I, 48% versus 60%; Estudio RA-II 35% versus 59%, respectivamente). En el Estudio RA-III, muy pocos pacientes desarrollaron anticuerpos para permitir un análisis significativo de la respuesta ACR20 por estado de anticuerpo. En el Estudio RA-IV (monoterapia), la respuesta ACR20 fue del 33% versus 56%, estado de anticuerpo positivo versus anticuerpo negativo, respectivamente. [ver Farmacología Clínica]. No se ha observado relación entre el desarrollo de anticuerpos y el desarrollo de eventos adversos.
Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de los análisis fueron considerados positivos para anticuerpos para certolizumab pegol con un método ELISA, y son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad del ensayo. La incidencia de la positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizadores) observada en un ensayo es sumamente dependiente de varios factores, incluyendo la sensibilidad y la especificidad del ensayo, la metodología del ensayo, el manipuleo de la muestra, el momento de la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de los anticuerpos para certolizumab pegol con la incidencia de anticuerpos para otros productos puede ser errónea.
Reacciones de Hipersensibilidad
Los siguientes síntomas que pudieran ser compatibles con las reacciones de hipersensibilidad han sido raramente informados después de la administración de CIMZIA a los pacientes: angioedema, dermatitis alérgica, mareos (posturales), disnea, sofocones, hipotensión, reacciones en el lugar de la inyección, malestar, pirexia, rash, enfermedad del suero y síncope (vasovagal) [ver Advertencias y Precauciones].Información sobre Reacción Adversa proveniente de Otras Fuentes
Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a la droga.
Trastornos Vasculares: Vasculitis sistémica se ha identificado durante el uso posterior a la aprobación de los bloqueadores TNF.
Piel: caso de reacciones dérmicas severas, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y psoriasis nueva o empeorada (todos los subtipos que incluyen pustular y palmoplantar) han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación de los bloqueantes de TNF.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Uso con Anakinra, Abatacept, Rituximab y Natalizumab Se ha observado un aumento del riesgo de infecciones serias en estudios clínicos de otros agentes bloqueantes de TNF usados en combinación con anakinra o abatacept, sin beneficio adicional. No se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con rituximab o natalizumab. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con estas combinaciones con terapia de bloqueadores de TNF, también pueden resultar toxicidades similares con el uso de CIMZIA en estas combinaciones. No hay información suficiente para evaluar la seguridad y la eficacia de dicha terapia de combinación. Por lo tanto, no se recomienda el uso de CIMZIA en combinación con anakinra, abatacept, rituximab o natalizumab [ver Advertencias y Precauciones].Vacunas Vivas
No administrar vacunas vivas (incluyendo atenuadas) concurrentemente con CIMZIA [ver Advertencias y Precauciones].
Análisis de Laboratorio
Se ha detectado la interferencia con ciertos ensayos de coagulación en pacientes tratados con CIMZIA. Certolizumab pegol puede provocar un aumento erróneo en los resultados del análisis de tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) en pacientes sin anomalías de la coagulación. Este efecto se ha observado mediante el análisis de PTT-Anticoagulante Lúpico (LA) y mediante los análisis Automáticos del Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado Estándar (STA-PTT) de Diagnostica Stago, y los análisis HemosIL APTT-SP líquido y HemosIL sílica liofilizada de Instrumentation Laboratories. También pueden verse afectados otros análisis aPTT. No se ha observado interferencia con las pruebas del tiempo de trombina (TT) y del tiempo de protrombina (PT). No hay evidencia de que la terapia con CIMZIA tenga efecto sobre la coagulación in vivo.
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
Mujeres con el potencial de embarazarseLas mujeres con el potencial de embarazarse deben utilizar los métodos anticonceptivos adecuados para prevenir el embarazo y continuar con su uso durante al menos 10 semanas después del último tratamiento con CIMZIA
Embarazo
Los estudios en animales no revelaron evidencia de perjuicio en la fertilidad o daño al feto, sin embargo, estos son insuficientes con respecto a la toxicidad en la reproducción humana (ver Sección Toxicología Preclínica).
La transferencia placentaria activa de las IgGs está mediada por la parte Fc de un anticuerpo que se une al receptor Fc neonatal (FcRn). El certolizumab pegol está constituido únicamente de la parte Fab de un anticuerpo y no contiene una parte Fc. En estudios de reproducción en ratas, el cTN3?1 (un anticuerpo completo subrogado hacia el certolizumab incluyendo una parte Fc) se transfirió al feto durante la gestación. Sin embargo, no hubo una transferencia medible, o bien fue mínima, del cTN3 PF (el fragmento Fab’ subrogado hacia el certolizumab sin un Fc) hacia el feto cuando se le comparaba con las concentraciones plasmáticas maternas, demostrando la importancia de la transferencia placentaria del Fc.
También se han recolectado datos de respaldo en un modelo de transferencia placentaria de circuito cerrado in vitro, en donde se encontró que las concentraciones del certolizumab pegol estaban por debajo o cercanas al nivel más bajo de cuantificación (LLOQ, por sus siglas en inglés) en el circuito fetal.
En un estudio clínico independiente en 10 pacientes con la enfermedad de Crohn tratados con CIMZIA, se midieron las concentraciones de certolizumab pegol en la sangre materna así como también en el cordón y en la sangre del infante (n=12) en el día del nacimiento. Las concentraciones de Certolizumab pegol fueron muy bajas en la sangre del cordón (<0.41 [LLOQ] - 1.66 µg/mL) y en la sangre del infante (< 0.41 - 1.58 µg/mL) en comparación a los niveles sanguíneos maternos (1.8 7 - 59.57 µg / mL). Las concentraciones del PEG estuvieron por debajo del LLOQ en todas las muestras sanguíneas del cordón y del infante.
Los datos clínicos y pre-clínicos sugieren la ausencia de la transferencia placentaria dependiente del FcRn del certolizumab pegol. Sin embargo, debido a que no existen estudios adecuados y bien controlados de CIMZIA en mujeres embarazadas, CIMZIA no se debe utilizar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Debido a su inhibición del TNFa, el certolizumab pegol administrado durante el embarazo podría afectar las respuestas inmunes normales en el recién nacido. Aunque los niveles del certolizumab pegol son bajos en el infante, se desconoce la relevancia clínica de dichos niveles bajos. Los riesgos y beneficios de administrar vacunas vivas durante las primeras 12 semanas se debe discutir con un pediatra. Sin embargo, CIMZIA no suprime la respuesta inmune humoral a las vacunas no-vivas en los adultos (vea la sección de Inmunizaciones).
Madres en Período de Lactancia
Se desconoce si esta droga se excreta en la leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas serias de CIMZIA en bebés lactantes, se debe decidir si discontinuar la lactancia o discontinuar la droga, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.
Fertilidad
Se han observado efectos sobre las mediciones de movilidad espermática y una tendencia hacia un conteo espermático reducido en roedores machos sin efecto aparente sobre la fertilidad.
En un estudio clínico para evaluar el efecto del certolizumab pegol sobre los parámetros de calidad del semen (volumen del semen, cuenta espermática y concentración, motilidad progresiva, porcentaje de motilidad total, vitalidad y morfología), se asignaron de forma aleatoria a 20 sujetos masculinos sanos para administrárseles una sola dosis por vía sub - cutánea de 400 mg de certolizumab pegol o placebo. Durante las 14 semanas de seguimiento, no se observaron efectos del tratamiento con certolizumab pegol sobre los parámetros de calidad del semen en comparación con el placebo.
Uso en Pacientes Pediátricos
No se han establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos.Uso en Pacientes Geriátricos
Los estudios clínicos de ClMZIA no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y más jóvenes. Los análisis farmacocinéticos de la población de pacientes reclutados en los estudios clínicos de CIMZIA concluyeron en que no hay diferencia aparente en la concentración de la droga independientemente de la edad. Debido a que hay una mayor incidencia de infecciones en la población geriátrica en general, se debe tener mucho cuidado al tratar pacientes ancianos con CIMZIA [ver Advertencias y Precauciones].
SOBREDOSIFICACION:
Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología:Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247
Hospital General de Niños Pedro de Elizalde: (011) 4300-2115
Hospital Nacional Prof. Alejandro Posadas: (011)4654-6648/4658-7777
No se ha establecido la dosis máxima tolerada de certolizumab pegol. Las dosis subcutáneas de hasta el 800 mg e intravenosas de 20 mg/kg se administraron sin evidencia de toxicidades limitantes de la dosis. En casos de sobredosis, se recomienda que los pacientes sean controlados exhaustivamente por cualquier reacción o efecto adverso, y que se instituya de manera inmediata el tratamiento sintomático apropiado.
PRESENTACIONES:
Envases conteniendo: dos jeringas de vidrio prellenada de 1 mL de uso único con una aguja fija. Dos gasas con alcohol.CONDICIONES DE CONSERVACION Y ALMACENAMIENTO:
Conservar en heladera. Variación admitida entre 2°C y 8°C. No congelar. Proteger de la luz. No retirar del envase hasta el momento de uso.No utilizar después de la fecha de vencimiento que está ubicada en el rótulo y estuche del producto.